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这种脱髓鞘疾病该如何用药？
临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）指 患 者 首 次 出 现 中 枢 神 经系统（central nervous system，CNS）炎性脱髓鞘事件，引起的相关症状和客观体征至少持续24h，且为单相临床病程，类似于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一次典型临床发作，但尚不能诊断为MS。如果患者随后被诊断为MS（符合空间和时间多发性，并排除其他诊断），CIS就是该患者的第一次发作。临床上典型的CIS可表现为幕上、幕下（脑干或小脑）、脊髓或视神经受累所引起的临床症候，可以是单部位或多部位受累。CIS的流行病学CIS属于特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs）的一种。女性患病率是男性的2~3倍，好发于20~50岁。约60%~70% 患者经过若干年可转归为MS，高达85% 的 MS 以 CIS 起病。因此，对于CIS应综合患者的临床特征、影像学及实验室检查等信息，及早识别其向 MS 转归的危险，进而制定有效的急性发作期治疗和可能的疾病修正治疗（disease modified therapy，DMT）方案以缓解症状、缩短病程、控制疾病进展，并改善预后。CIS的临床表现CIS常见的临床表现有视力下降、肢体麻木、肢体无力、尿便障碍等；临床发作表现为时间上的孤立（单次发作），并且临床症状持续24h以上。其临床表现取决于病变的解剖部位，可为单侧视神经炎、局灶性幕上综合征、局灶性脑干或小脑综合征以及非横贯性脊髓炎，可以单发，也可多种症状同时出现。这些症候有典型和非典型之分，典型者高度提示可能向临床确诊MS（clinically definite MS，CDMS）转归，而非典型者，则需要与其他脱髓鞘疾病相鉴别，详见表1。根据现有研究，中国CIS患者的临床表现与西方患者似乎存在差异：可能较西方患者脊髓炎发生的比例更高，而视神经炎发生的比例较低，但尚无直接对比数据，亦需更大规模的研究验证。表1 临床孤立综合征的典型与非典型临床表现注：*传入性瞳孔障碍一般指的是光照射患眼时双侧瞳孔收缩迟钝或消失，而相对性传入性瞳孔障碍指的是仅一眼存在传入性瞳孔障碍而另一眼正常，或者两眼传入性瞳孔障碍程度不对称CIS的治疗治疗原则：部分CIS患者的临床症状轻微，休息或对症处理后可自行缓解，几乎不需要治疗。而在患者表现为严重的视力减退、伴或不伴有疼痛的视神经炎、脊髓或脑干综合征导致的显著运动障碍、共济失调或眩晕时，往往需要积极治疗。CIS的治疗和MS的治疗相似。接下来，从急性期治疗、缓解期治疗、对症治疗和康复治疗4个方面对CIS治疗做出推荐意见。一
急性期治疗
目前尚无专门针对CIS急性期治疗的高等级证据。其治疗可参考MS的急性期治疗。治疗目标：缓解症状、缩短病程、改善预后、防治并发症。主要药物及用法：糖皮质激素为首选的一线治疗。研究结果表明，激素可以有效缓解CIS急性期症状（如视神经炎引起的视力下降等），促进神经功能恢复，但并不能逆转轴索损伤、脱髓鞘等病理改变，不能延缓疾病进展或降低其转归为MS的风险，即长期激素治疗并不能使患者从中获益。因此，CIS急性期激素治疗的原则为大剂量、短疗程（同MS）。成人从0.5~1.0g/d 开始，静脉滴注3~4h，共3~5d，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用。如临床神经功能缺损恢复不明显，可改为口服醋酸泼尼松或泼尼松龙60~80mg，顿服，1次/d，每2天减5~10mg，直至减停，原则上总疗程不超过3~4周。当激素减量过程中出现明确的病情加重（确切的症状加重、新发体征、影像学变化），可考虑再次大剂量激素冲击治疗或二线治疗。大剂量激素治疗的常见不良反应包括肥胖、电解质紊乱、血糖、血压、血脂异常、消化道溃疡、骨质疏松、股骨头坏死等。当激素治疗效果欠佳或患者无法耐受激素治疗时，可考虑其他治疗（二线治疗），包括血浆置换或静脉注射丙种球蛋白。静脉注射丙种球蛋白目前在CIS急性期的疗效缺乏有效证据，可作为一种替代治疗，在妊娠及哺乳期妇女、激素治疗无效等的CIS患者中可考虑应用。两者的推荐用法可参考MS诊断和治疗中国专家共识（2018版）。二
缓解期治疗
CIS缓解期的治疗目标：延缓CIS转化成CDMS的时间，延缓后续MS的疾病进展。适用人群与治疗时机：多项研究证实CIS患者经过DMT可以降低复发风险，延缓残疾进展，而未经DMT则具有更高的疾病活动风险和疾病残障进展风险。因此，对于有向MS转归高危因素的患者，推荐早期给予DMT。考虑到临床易操作性，尤其推荐对具有典型MS的MRI病灶或脑脊液OCB阳性的CIS患者给予DMT。需要注意的是，在决定开始DMT之前需要再次仔细回顾患者临床信息，以充分排除有无可能的其他诊断。这是因为使用DMT对于非MS 患者在无法获益的同时可能带来药物不良反应的风险，甚至增加疾病严重程度。因此，在CIS患者缓解期，建议在遵循循证医学证据的基础上，结合患者具体病情、药物疗效及安全性、使用便捷性、患者依从性等方面综合考虑，选择合适的DMT治疗药物。DMT使用中需给患者提供评估、监测药物不良反应及毒性作用和及时处理治疗中问题的临床随访管理，以保持患者良好的依从性，从而使患者获益。DMT药物选择：国际上现已批准上市的用于CIS的药物共10余种。国内现有DMT药物中，已批准用于CIS治疗的DMT药物包括特立氟胺（teriflunomide）、西尼莫德（siponimod）和富马酸二甲酯（dimethyl fumarate），而有针对CIS人群的Ⅲ期临床研究证据的DMT药物仅有特立氟胺和注射用重组人干扰素β-1b（recombinant human interferon beta1b for injection）2种。除上述 4种药物外，可用于治疗CIS的DMT药物还有以下2种：重组人干扰素β-1a、醋酸格列默（glatiramer acetate）。1. 注射用重组人干扰素β-1b：BENEFIT研究结果显示，注射用重组人干扰素β-1b与安慰剂相比，可有效降低CIS转归为CDMS的风险、延缓CIS转归为MS的时间，并显著减少新发活动性病灶数目、减少T2病灶容积。
国内的一项多中心回顾性数据显示，干扰素β-1b可减少CIS患者临床复发和MRI病灶活动。推荐用法：250μg，皮下注射，隔日1次。起始剂量为62.5μg，皮下注射，隔日1次，以后每注射2次后，增加62.5μg，直至推荐剂量。
2. 特立氟胺：目前已有针对CIS患者的Ⅲ期临床试验数据。TOPIC 研究结果显示，特立氟胺14 mg/d和7 mg/d 与安慰剂相比均可有效降低CIS转归为CDMS的风险，显著降低疾病复发和新发MRI病灶的风险，并可显著延缓脑萎缩。
推荐用法：7mg或14mg，口服，每日1次。
3. 西尼莫德：推荐用法：需要根据患者的CYP2C9基因型选择药物滴定方法及维持剂量（1mg或2mg，口服，每日1次）。禁用于 CYP2C9* 3*3 基因型的患者。药物具体使用方法可咨询相关临床专家。
4. 富马酸二甲酯：推荐方法：起始剂量为120mg，口服，每日2次。7d后，剂量增加至维持剂量240mg，每日2次。
若对维持剂量不耐受，可考虑剂量暂时减少至 120mg，每日2次。在4周内恢复至240mg，每日2次。若恢复至维持剂量仍无法耐受，应考虑停用本品。
三
其它治疗
其它还包括对症治疗、康复治疗、健康宣教和心理支持等，建议参考MS诊断和治疗中国专家共识（2018版）。参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会神经免疫学组.临床孤立综合征的诊断与治疗中国专家共识(2021版)[J].中华神经科杂志,2022,55(04):280-289.关注“医学界罕见病频道”，这里有大咖经验分享、罕见病诊疗知识、前沿新药及政策资讯，点击文末阅读原文或长按识别下方二维码，即可在线查看~本文首发：医学界神经病学频道责任编辑：柳柳* \"医学界\"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。投稿邮箱：hanjianbing@yxj.org.cn，学习更多临床技能